关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知
国食药监注[2011]472号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。
附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一）
国家食品药品监督管理局
二○一一年十一月十六日
附件：
已上市中药变更研究技术指导原则（一）
目 录
一、概述
二、基本原则及要求
三、变更药品规格或包装规格
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
五、变更生产工艺
六、变更药品有效期或贮藏条件
七、变更药品的包装材料和容器
八、参考文献
九、著者
已上市中药变更研究技术指导原则（一）
一、概述
本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。
本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。
由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。
二、基本原则及要求
（一）“必要、科学、合理”原则
已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。
（二）“安全、有效及质量可控”原则
已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。
如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。
对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
（三）研究用样品要求
已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的要求
变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。
（五）含毒性药材制剂的要求
对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。
三、变更药品规格或包装规格
规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。
变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。
（一）I 类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。
研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。
一般需要提供以下资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。
（二）Ⅲ类变更
此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.必要时，提供制剂处方研究资料。
3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。
7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。
对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。
（一）Ⅰ类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。
此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。
此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。
一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。
3.制剂处方研究资料。
4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
6.变更后连续3批样品的检验报告书。
7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
（二）Ⅱ类变更
此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：
1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
（三）Ⅲ类变更
此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。
五、变更生产工艺
变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。
生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。
生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。
生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。
由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。
（一）I 类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。
此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。
3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
（二）Ⅱ类变更
此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。
此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
（三）Ⅲ类变更
此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
六、变更药品有效期或贮藏条件
变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。
申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。
变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。
（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件
这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。
（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件
这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。
此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。
七、变更药品的包装材料和容器
药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。
变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。
变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。
研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。
（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状
变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。
此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。
（二）变更直接接触药品的包装材料和容器
这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。
此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。
此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。
（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状
由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。
以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。
（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物
此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。
此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。
此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。
（五）对药品可能产生较显著影响的变更
1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。
2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。
3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。
4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。
5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。
对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。
八、参考文献
1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号
2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号
3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号
九、著者
《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组
中华人民共和国政府和加拿大政府民用航空运输协定
中国政府 加拿大政府
中华人民共和国政府和加拿大政府民用航空运输协定
（签订日期１９７３年６月１１日 生效日期１９７３年６月１１日）
中华人民共和国政府和加拿大政府，为便利中国人民和加拿大人民之间的友好往来，发展两国航空运输方面的相互关系，根据互相尊重独立和主权、互不干涉内政、平等互利和友好合作的原则，就建立两国间以及延伸至两国以外地区的定期航班，协议如下：
第一条 本协定中：
一、“航空当局”，中华人民共和国方面指中国民用航空总局，加拿大方面指加拿大运输部长和加拿大运输委员会，或两方面均指被授权执行上述当局目前行使职能的其他任何当局或机构。
二、“协议航班”，指在本协定附件规定航线上载运旅客、行李、货物和邮件的定期航班。
三、“协定”，指本协定及其附件和修改。
四、“指定空运企业”，指根据本协定第三条指定的空运企业。
五、“运价规章”，应被认为包括所有货运价、客运价、运输费用、运输条件、类别、规定、规章以及与上述有关的实施和服务，但不包括运输邮件的收费和条件。
六、“航班”，指以飞机从事旅客、行李、货物或邮件的公共运输的任何定期航班。
第二条
一、缔约一方给予缔约对方在本协定附件所规定的航线（以下简称“规定航线”）上经营定期航班（以下简称“协议航班”）的权利，以载运国际旅客、行李、货物和邮件。
二、缔约一方指定空运企业从事协议航班飞行的飞机在规定航线上的任何地点可不经停，但上述航班应在指定该空运企业的缔约方境内的地点始发，同时，如在缔约对方境内的任何通航地点不经停，应取得该缔约对方航空当局的同意。
三、缔约一方指定空运企业的飞机，在缔约对方境内飞行时，必须遵守缔约对方关于航路、航线、空中走廊和空域范围的规定。
四、缔约一方在规定航线上飞行协议航班，至迟应在开航前六十天通知缔约对方。
五、缔约双方领土间的专机飞行和飞越缔约对方领土非协议航班的飞行，应通过外交途径取得许可后方可进行。
第三条
一、中华人民共和国政府指定“中国民用航空总局国际业务局”为其经营本协定附件中国方面的规定航线上协议航班的空运企业。加拿大政府有权以外交照会指定一家经营本协定附件加拿大方面的规定航线上协议航班的空运企业。
二、缔约一方有权通过向缔约对方提交外交照会，撤回对飞行协议航班的空运企业的指定，并另行指定一家空运企业以替换之。
三、缔约一方航空当局在收到缔约对方的指定通知后，应根据实际可能尽快给予缔约对方指定的空运企业以合适的经营协议航班的许可。
四、如根据本协定第八条规定而制定的协议航班的运价业已生效，在不违反第二条第四款的规定情况下，该空运企业在收到上述许可后即可在任何时候开始经营协议航班。
五、缔约一方指定空运企业的主要所有权和有效管理权，应属于该缔约方或其公民。
第四条
一、在下列情况下，对根据本协定第二条业已给予缔约对方指定空运企业的许可，缔约一方保留撤回、废除或规定条件的权利：
１．如根据该缔约对方航空当局在相同情况下对所有外国空运企业采用的法令规章，上述空运企业未能合格；
２．如上述空运企业不遵守该缔约方的法令规章；
３．如对上述空运企业的主要所有权和有效管理权属于该缔约方或其公民有疑义；
４．如上述空运企业没有在其他方面按照本协定规定的条件从事经营。
二、除非为了防止进一步违反上述法令规章而必须立即采取行动外，废除上述许可的权利，应在与缔约对方协商后方可行使。
第五条 缔约一方关于从事国际航班飞行的飞机进出其国境和在其领土内停留、航行的法令规章，以及关于旅客、空勤组、行李、货物和邮件进出其国境和在其领土内停留的法令规章，均适用于缔约对方指定空运企业在缔约一方领土内的飞机，和所载运的空勤组、旅客、行李、货物和邮件。缔约一方应向缔约对方提供与上述法令规章有关的现行资料。
第六条
一、缔约一方应在其领土内，为缔约对方指定空运企业指定供经营规定航线所使用的机场和备降机场，并提供安全和正常飞行协议航班所需的通信、导航、气象和其他附属服务，具体办法在缔约双方航空当局签订的议定书中予以规定。
二、如缔约任何一方或其指定空运企业在任何时候没有遵守本条第一款所指议定书的规定，这将成为实施第四条的理由。
第七条
一、缔约双方指定空运企业在经营规定航线的协议航班方面，应享有合理平等的机会。
二、缔约一方指定空运企业在经营协议航班时，应照顾到缔约对方指定空运企业的利益，以免不适当地影响后者在相同航线或航段上提供的航班。
三、缔约双方指定空运企业提供的协议航班，应与公众对在规定航线上运输的要求保持密切关系。
四、与经营规定航线有关的班次、机型、班期时刻、运输章程、业务代理和地面服务事项，由缔约双方指定空运企业协商确定，并经缔约双方各自航空当局的同意。
五、如对影响运力的问题产生分歧，应按照本协定第十六条规定办理。
第八条
一、缔约双方指定空运企业在协议航班上采用的运价，应在合理的水平上制定，适当照顾到一切有关因素，包括经营成本、合理的利润、航班特点（诸如速度和舒适程度）以及规定航线上任何航段上其他空运企业的运价。
二、本条第一款所指运价应由缔约双方指定空运企业商定，并经缔约双方航空当局的同意。
三、按此协议的运价，应至迟在其拟议实行之日四十五天前，提交给缔约双方航空当局，在特殊情况下，上述航空当局对缩短这一期限可予接受。如在提交上述运价后三十天内，缔约一方航空当局未通知缔约对方航空当局，它对向其提交的运价感到不满，则应认为该项运价已被接受，并应在上述四十五天期终之日起开始生效。如航空当局同意缩短提交运价期限，它们也可协议提交异议通知的期限少于三十天。
四、如运价未能按上述第二款规定予以制定，或在根据上述第三款采用的期限内发出了异议通知，缔约双方航空当局应设法相互商定运价。
五、如航空当局未能就根据本条第三款向其提交的任何运价，或根据第四款就运价的决定达成协议，此项争端应按照本协定第十六条规定予以解决。
六、如缔约任何一方航空当局对运价有异议，则此项运价不能生效。
七、在根据本条的各项规定制定新运价以前，按同样规定制定的运价仍应有效。
第九条
一、缔约一方指定空运企业在规定航线上飞行的飞机及其留置在飞机上的正常设备、零备件（包括发动机）、燃油、润滑油、机上供应品（包括为旅客服务的物品）和免费分发的宣传印刷品，在进出缔约对方领土时，缔约对方应豁免任何关税、检验费和其他税捐。
二、缔约一方指定空运企业在缔约对方领土内加注供飞行规定航线使用的燃油、润滑油和装上供消耗的机上供应品（包括为旅客服务的物品），应豁免关税、检验费和其他税捐。
三、缔约一方指定空运企业运入缔约对方领土供在规定航线上飞行的飞机维修用的零备件（包括发动机）和正常设备，亦应豁免关税、检验费和其他税捐，但应由海关监管，不得在缔约对方领土内转售或移作他用，并应按缔约对方的规定缴纳保管费用。
第十条
一、缔约一方航空当局对缔约对方指定空运企业使用其管理下的机场和其他设备，提供有关服务和房屋，可收取公平合理的费用，但上述费用不应高于向从事类似国际航班飞行的其他任何空运企业所收取的费用。
二、缔约任何一方在提供有关海关、移民、检疫的设备和服务方面，或在使用其管理下的机场、航路和其他设备方面，不应给予其本国或任何其他空运企业以优于缔约对方指定空运企业的待遇。
第十一条 缔约一方空运企业从其经营国际运输而在缔约对方领土内的收入，应豁免缔约对方所征收的所得税，并应准予结汇。
第十二条 缔约一方航空当局应在缔约对方航空当局要求时，向后者提供缔约一方指定空运企业在协议航班上所载前往或来自缔约对方领土的业务的有关资料和统计。
第十三条
一、缔约一方指定空运企业应被允许有权在对等的基础上在缔约对方领土内规定航线的通航地点派驻经营协议航班所需的代表和工作人员。上述代表和工作人员应为中华人民共和国和加拿大公民，其人数由缔约双方指定空运企业商定，并经缔约双方航空当局批准。缔约一方指定空运企业的代表和工作人员必须遵守缔约对方的现行法令规章。
二、如缔约一方指定空运企业提出要求，缔约对方应为其提供一切可能的协助，为该空运企业取得其代表和工作人员进行工作和居住所需的设备。
三、缔约一方应在其机场内对缔约对方指定空运企业的飞机、航空燃油、油料、润滑油、器材和其他财产负责采取与对其指定空运企业同类财产一样的安全措施。
第十四条
一、缔约一方指定空运企业在规定航线上飞行的飞机应漆有本国国籍标志和登记标志，并携带下列证件：
１．登记证；
２．适航证；
３．航行记录表；
４．机上无线电台执照；
５．空勤组成员的执照或证件；
６．空勤组名单；
７．如载有旅客，应携带注明起讫地点的旅客名单；
８．如载有货物或邮件，应携带舱单。
缔约一方航空当局的上述有效证件，缔约对方航空当局应予承认。
二、缔约双方指定空运企业在规定航线上飞行的空勤组成员，应分别为本国公民。如缔约一方指定空运企业使用其他国籍的空勤人员在规定航线上驾驶飞机，应经缔约对方同意。
三、在互惠的基础上，根据协议航班飞行时刻的需要，应允许缔约一方指定空运企业的空勤组在缔约对方领土内作临时性停留。
第十五条
一、缔约一方指定空运企业的飞机在缔约对方领土内遇险或失事时，缔约对方应根据国际通用标准和办法，指示有关当局就以下各项采取必要措施：
１．对旅客和空勤组提供援助；
２．立即将失事情况通知缔约一方；
３．对飞机和飞机上装载物，采取一切安全措施，并保护一切有关证据；
４．调查一切有关情况；
５．准许缔约一方授权的代表和顾问接近飞机，并给予一切便利条件；
６．如调查中不再需要遇险或失事的飞机和其装载物，应予放行；
７．分析证据，向缔约一方尽快提出六份包括可能原因和结果的详细调查报告，以及作为结论依据的、具有充分证据的资料。
二、缔约一方航空当局接到发生事故通知后，应及时提供发生事故的空勤组和飞机的有关情况，以便利调查。
三、缔约一方指定空运企业的飞机如在缔约对方境内飞行中断了联络，其已知的储备燃油已经耗尽，即应被认为事故已经发生。
第十六条 缔约双方应密切合作，互相支持，保证本协定正确实施。如对本协定的解释或实施发生分歧，缔约双方指定空运企业应本着友好合作、互相谅解的精神直接协商解决，如不能达成协议，应由缔约双方航空当局协商解决，如仍不能达成协议，则通过外交途径解决。
第十七条 缔约一方如认为需要修改或补充本协定的任何条款或其附件，可随时要求与缔约对方进行协商，此项协商应于缔约对方接到要求之日起六十天内进行。
本协定或其附件的任何修改或补充，经缔约双方以外交换文达成协议后生效。
第十八条 缔约一方可随时通知缔约对方终止本协定。本协定在缔约对方接到通知之日起十二个月以后终止，如在期满前，缔约一方提出撤回上述通知，并取得缔约对方同意后，则本协定继续有效。
第十九条 加拿大政府将向有关国际组织登记本协定及其任何修改。
第二十条 本协定第五、九、十、十一、十四、十五条和第十三条第三款的规定，应适用于缔约一方空运企业根据本协定第二条第五款在缔约对方领土内经营的专机和包机飞行，以及经营上述飞行的空运企业。
第二十一条 本协定自签字之日起生效。
下列代表，经其各自政府的正式授权，已在本协定上签字，以资证鉴。
本协定于一九七三年六月十一日在渥太华签订，一式两份，每份都用中文、英文、法文写成，三种文本具有同等效力。
中华人民共和国政府 加拿大政府
代 表 代 表
姚 广 米切尔·夏普
（签字） （签字）
附件
一、航线
（一）中华人民共和国政府指定空运企业所经营的协议航班的往返航线如下：
中国境内的地点——东京——经缔约双方航空当局协议的一个技术降停点（可能）——温哥华、渥太华和经缔约双方航空当局协议的一点——经缔约双方航空当局协议的第三国的一点——其他第三国的延伸点。
（二）加拿大政府指定空运企业所经营的协议航班的往返航线如下：
加拿大境内的地点——阿拉斯加的一点（技术降停）——东京（或经缔约双方航空当局协议的日本境内的另一地点）——上海、北京和经缔约双方航空当局协议的一点——经缔约双方航空当局协议的第三国的一点——其他第三国的延伸点。
二、业务权
（一）缔约一方指定空运企业有权在缔约一方领土与缔约对方领土间载运旅客、行李、货物和邮件；同时，有权在指定该空运企业的缔约方领土和规定航线上日本境内经停点间载运上述业务。关于自缔约对方领土至第三国地点的业务权问题，由缔约双方航空当局另行协议。
（二）缔约一方指定空运企业可以在同一次飞行中，将来自或前往第三国地点的过境业务运进并运出缔约对方领土。
（三）旅客有权在规定航线上的中间经停地点分程。来自或前往经缔约双方航空当局协议延伸点的联程旅客亦有权在缔约对方境内的一点分程。
（四）缔约一方指定空运企业在缔约对方领土内一点和另一点间，无权装载旅客、行李、货物和邮件，不论此项业务的始发站或终点站为何地。
三、加班
缔约一方指定空运企业在规定航线上作加班飞行，应在起飞四十八小时以前向缔约对方航空当局提出申请，并经同意后方可飞行。
